2006年，执导喜剧微电影《莫小白的水怪日记》，从而正式进入演艺圈；同年，其执导的短片《高手》获得“北京大学生电影节”优秀剧情短片奖。 2007年，执导动作喜剧微电影《重返荣耀》，并在片中饰演了男主角刀子；同年，其自编自导的微电影《莫小白的水怪日记》获得“第14届北京大学生电影节短片大赛”最佳剧情片奖。 2008年，凭借微电影《重返荣耀》获得“湖南大学生电影节”最佳导演奖。继微电影《电竞之王》后，首次尝试80后爱情励志题材短片《一人一半》。 2009年，自编自导自演情景喜剧《嘻哈四重奏》，该剧第一季成为了中国第一部点击率过亿的网络剧 ，此后共相继拍摄了五季。 2010年9月3日，由卢正雨执导并担任编剧的惠普广告电影《一只狗的大学时光》正式上映。 2011年，与文章、舒淇、黄渤合作参演古装神话电影《西游·降魔篇》，在片中饰演女主角段姑娘的跟班大煞，并担任该片的联合编剧，该片于2013年2月10日上映，最终取得了12.48亿人民币的票房成绩。 2013年，执导喜剧网络电影《绝世高手》，并担任该片的编剧，此外他还在片中饰演了男主角卢小鱼；同年，执导情景喜剧《嘻哈四重奏第五季》。 2014年1月15日，其主演的古装武侠网络剧《绝世高手之大侠卢小鱼》播出，他不仅担任了该剧的导演，还担任了该剧的编剧和主演。 2016年2月8日，其参演的科幻喜剧电影《美人鱼》上映，而他在片中则饰演了男主角刘轩的助理廖先生，并担任了该片的执行导演、联合编剧；同年，执导喜剧电影《绝世高手》，这是他大银幕导演处女作，执导编剧并主演。 2017年6月18日，获得“第二届微博电影之夜”微博最受期待青年导演奖；7月7日，卢正雨执导的电影《绝世高手》全国上映。 2020年1月，以新晋喜剧人身份参加东方卫视喜剧竞演综艺节目《欢乐喜剧人第六季》。