2003年，她与任天野、乔振宇共同主演了武侠剧《雪花女神龙》，董璇在剧中饰演冷艳绝美、傲气凛人的上官燕，这是她个人首部影视剧作品；同年，她还在现代剧《玉观音》中客串女大学生。 2004年5月24日，与马景涛、张澜澜合作主演民国爱情剧《春花秋月》，董璇在剧中饰演天真活泼、娇宠无忧的侯府大小姐侯莉莉；同年，她还在张元执导的都市悬疑推理剧《闪》中饰演年轻的女警官周明凤。 2005年5月10日，她与梁冠华、淳于珊珊、刘蕾合作主演的古装剧《大宋奇案》播出，其在剧中饰演美貌与智慧并存的宸妃李玉；随后，由她领衔主演的古装武侠剧《君子好逑》在央视八套首播，董璇在剧中饰演温柔贤淑的大家闺秀水冰心。 2006年11月，与谢祖武、叶全真合作主演的言情剧《木棉花的春天》播出。 2008年1月，与陆毅、李冰冰等人共同出演的古装武侠剧《八大豪侠》在辽宁卫视上星首播，她在剧中饰演医毒双绝的玉女神医扁素问；3月15日，董璇参演的古装悬疑系列剧《神探狄仁杰第三部》播出，而她在该剧中一人分饰两角，分别饰演铁手团杀手云姑和充满善意的葛亚清两个角色；4月11日，与蒋雯丽、张瑶、李光洁等人联袂主演的剧情片《立春》上映，其在剧中饰演渴望甜蜜的爱情和幸福的婚姻的小张老师，而她则凭借该片提名第27届金鸡奖最佳女配角奖；同年，她还与佟大为、王艳合作主演了家庭言情剧《所谓婚姻》，其在剧中饰演一个长期精神抑郁患有强烈幻听和妄想的病人孟菲菲。 2009年8月，董璇与王茜华、苗圃等人共同主演的传奇剧《闯关东中篇》在北京、浙江卫视同步播出，她在剧中饰演纯真质朴的宋天月；9月16日，其客串的历史电影《建国大业》上映。 2010年6月，董璇参演的古装神话剧《活佛济公》首播；7月5日，与郭晋安搭档主演古装轻喜剧《刁蛮娇妻苏小妹》，她在剧中饰演聪明绝顶的苏小妹 ；8月1日，与何润东、赵柯、田亮联合主演都市悬疑剧《无懈可击之美女如云》，其在剧中饰演漂亮狂傲、具有才华与傲气于一身的职场女魔头马嘉丽；同年，她还主演了青春励志喜剧《青春期撞上更年期》，并在剧中饰演某投资公司的代表白晓鸥。 2011年4月2日，与李晨搭档主演的爱情电影《奋斗》上映，她在片中饰演时装设计师夏琳，同时，还为该片配唱主题曲《在你身边》；随后，其领衔主演的爱情剧《新拿什么拯救你，我的爱人》首播，她在剧中饰演京剧演员祝四萍；6月，发布单曲《年华》；8月6日，与胡歌、唐嫣合作主演了都市商战剧《无懈可击之高手如林》，她在剧中饰演低调踏实、集才华和能力于一身的完美的富家女冯璐菲。 2012年3月，其参演的古装轻喜剧《少年讼师纪晓岚》播出，她在剧中饰演美艳的“江洋大盗”晴儿；5月14日，与高云翔搭档主演当代都市剧《婆婆也是妈》，并在剧中饰演无忧无虑、浪漫至上的女孩儿马可。 2013年9月，领衔主演都市情感励志剧《慢慢地陪着你走》，董璇在剧中饰演女护士沈欣欣；同年，她还发布单曲《拾年》。 2014年3月，与朱泳腾搭档主演了抗战情感剧《我爷爷和奶奶的故事》，董璇饰演一位柔骨侠情的大魔术师蓝影，这是她首次尝试抗战剧 [35-36]  ；同年，她还参演了武侠剧《神雕侠侣》，并在剧中饰演古墓派创始人林朝英。 2017年，与李东学搭档主演了年代传奇剧《探戈》，并在剧中饰演了一位具有双重身份的爱国学生苏抗；11月，由其领衔主演的浪漫纯情偶像剧《阿那亚恋情》在秦皇岛开机拍摄，董璇在剧中饰演才女顾若。 2018年3月27日，三国题材权谋古装剧《三国机密之潜龙在渊》在腾讯视频上线，董璇在剧中饰演神秘又感情复杂的绝代佳人貂蝉。