2000年，出演由黄建新执导的喜剧片《谁说我不在乎》，扮演顾小文。 2001年，获得第21届金鸡奖最佳女配角提名。 2003年，在第四届中国金鹰电视艺术节新秀大赛中，得到最佳新秀奖；获得第4届金鹰新秀大赛新秀与最受媒体关注奖。 2004年，出演电视剧《我的泪珠儿》，扮演“泪珠儿”严安。 2005年，与倪萍、姜武联袂出演爱情剧《大浴女》，扮演尹小帆。 2006年，与徐怀钰合作主演由高雄杰执导的喜剧《我不是女生》，获得了第5届广州大学生电影节最受欢迎新人奖。 2009年，李小萌考入中央戏剧学院，出演由王伟执导的话剧《来世许你个今生》，饰演聂小倩，这是她第一次话剧表演。 2011年，出演电视剧《卧底》；同年，与白百何、贾乃亮联合出演爱情剧《离婚前规则》，演绎“嘟嘟妹妹”张小凡。 2012年，参演了由任鸣执导的话剧《第一次的亲密接触》，饰演轻舞飞扬，并获得了首届北京优秀小剧场剧目展演优秀表演奖以及第三届壹戏剧大赏新锐女演员奖提名。 2012年，出演电影版《金太狼的幸福生活》，饰演一个为爱奋不顾身的东北女孩；同年，出演话剧《第一次的亲密接触》。 2013年，出演近代革命剧《十送红军》 ，饰演叶小桃；7月，出演电影《201413·爱你一世一生》。 2014年3月，出演改编自路遥的同名小说的电视剧《平凡的世界》。 2016年，与王雷合作主演青春爱情剧《爱人同志》，饰演出身大户人家的小姐沈梦苏。